קריספר: הטכנולוגיה שיודעת לייצר קנאביס ללא צורך בצמחי קנאביס

בסוף שנות השמונים גילתה קבוצת מחקר יפנית שבסמוך לגנים של חיידק מעיים נפוץ בשם ‘אשריכיה קולי’ הידועים כבעלי יכולת לחתוך DNA, יש רצף DNA שמכיל כמה מקטעים קצרים וביניהם מרווחים זהים. המקטעים האלה כונו Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats או בקיצור: CRISPR.

כמו הנדסה גנטית אבל לא?

המשמעות של התגלית הזו התבהרה רק בחלוף כ-20 שנים, בשנת 2005, כאשר התברר שקריספר הוא חלק מהמערכת החיסונית של החיידקים ולמעשה מתפקד כ’ספרייה’ ששומרת רצפי DNA של נגיפים. כאשר החיידק מותקף על ידי נגיף, הוא מזהה את הפולש תודות למידע שאגר בקריספר, ותוקף אותו. 

הבנת המנגנון של קריספר גרמה לחוקרים להעריך שניתן באמצעותו לעשות מניפולציות על מידע גנטי באופן מדויק וכירורגי יותר מבטכניקות מסורתיות של הנדסה גנטית (GMO). ואכן, בשנת 2007 השתמשו מדענים במנגנון זה כדי לייצר חיידקים עמידים לנגיפים מסוימים שגרמו לזיהומים בעת ייצור יוגורט.

ב-2012 החוקרות עמנואל שרפטיה וג’ניפר דאודנה הצליחו להראות שהמנגנון הזה יכול לעבוד גם מחוץ לחיידק ובכך הן למעשה פתחו את הדלת לטכנולוגיה חדשה בה יש אינספור אפשרויות להנדסה גנטית. שתי הביוכימאיות זכו בפרס נובל לכימיה לשנת 2020 על תגלית זו. 

כיום, אפשר לעבוד עם קריספר כסוג של תוכנת עריכה, באמצעותה ניתן לחתוך גנים ולרצף מקטעים באופן מתוכנן, ובכך לקדד בקטריות ולמעשה לתכנת אותן גם לייצר חומרים שהמדע לא יודע לייצר באופן סינתטי.

לצורך הבנת הנושא שוחחנו עם ד”ר קובי בוקסדורף, המנכ”ל והמייסד של חברת קנאדורף (Cannadorf) העוסקת במחקר ופיתוח של קנאביס רפואי ובין השאר בעזרת טכנולוגיית CRISPR.

לשאלה הבסיסית “מה זה בעצם קריספר” השיב ד”ר בוקסדורף בקצרה: “ניתן למצוא גן ספציפי שמשפיע על תכונה מסויימת בצמח, ועל ידי קריספר לבטא את הגן הזה ביתר שאת וכך להעצים תכונה מסוימת, או לחלופין להשתיק אותו. למעשה שימוש בקריספר מאפשר עריכה גנומית בצמחים וכמובן בקנאביס”.

מה הקשר בין קריספר לקנאביס?

על פניו אין שום קשר יסודי בין קריספר לקנאביס, אך ההתעניינות הרבה בצמח והניסיונות לפתח זנים יותר פוטנטיים שמכילים יותר THC או קנבינואידים וטרפנים ספציפיים אחרים, בכמויות גדולות יותר, או בצבעים וגדלים חריגים, או למשל עמידות של צמחי קנאביס בפני מחלות, מזיקים או עובשים, הביאה חוקרים לחשוב מחוץ לקופסה. שימוש בקריספר זה בעצם אחד האמצעים להשבחה גנטית מהירה בקנאביס.

אם ניקח את ה-THC למשל – הקנאבינואיד המוכר והנפוץ בעולם נמצא כמו אחיו הקנבינואידים האחרים בעיקר בטריכומות שבקצות פרחי הקנאביס. אם בוחנים את הצמח ביחס של עלות-תועלת, נגלה שאנחנו משקיעים המון משאבים – חשמל, קרקע ומים – בשביל לגדל מוצר, צמח, שחלק גדול ממנו נזרק לפח וכל מה שרוצים לקבל ממנו הוא בעצם את הרכיבים, המולקולות, בקצה קצהו של הצמח, שמבחינת תוצר מהווים אחוז ון זניח ממשקל הצמח.

אך מה יקרה אם נערוך (מלשון ‘עריכה’) מיקטע גנטי ב-DNA של בקטריה כלשהי, נשתול בה גן שיודע לייצר קנאבינואידים, ונניח אותה על מצע צמחי כלשהו?

קנאבינואידים ללא קנאביס

אם השאלה בסוף הפסקה הקודמת נשמעת לכם כמו מדע בדיוני, תרשו לנו לעדכן ולספר שמדובר בפטנט שכבר מיושם, ולא רק בעזרת קריספר.

למשל, באפריל 2019 יצרן קנאביס קנדי רכש 36 טונות של CBD טהור שנוצר על ידי בקטריות שעברו מניפולציה באמצעות הנדסה גנטית, ובשנים האחרונות מצליחים חוקרים לייצר קנאבינואידים על גבי שמרים בטכניקה שנקראת “ביולוגיה סינטטית”.

יחד עם זאת, במקרה של ייצור קנאבינואידים בעזרת שמרים, מאמר מדעי שהתפרסם לפני כשנתיים עידכן שאכן אפשר לייצר THC ו-CBD בשמרים אבל כנראה אותם בלבד, כלומר כמולקולות בודדות. בנוסף נמצא שהקנאבינואידים שיוצרו בעזרת שמרים לא זהים במדויק במבנה שלהם לאלו של הצמח אלא רק דומים. “זה נקרא קנאבינואידים סינטטיים,” מסביר ד”ר בוקסדורף כשנשאל על שיטת השימוש בשמרים.

אבל אם נחזור לקריספר: האפשרויות המסחריות והמדעיות הן עצומות כמובן ולמעשה כבר היום אנחנו חיים בעידן בו אפשר לייצר קנבינואידים באופן תעשייתי ומדויק ללא צורך בחוות קנאביס.

ד”ר בוקסדורף, העוסק גם הוא, בין היתר, במיזם שמייצר קנבינואידים ללא גידול הצמח עצמו, מסביר: “אני משתמש בטכנולוגיה של תרביות רקמה. אני לוקח למשל עלה של קנאביס וגורם לעלה לייצר הרבה מאוד תאים של קנאביס הנושאים את המטען הגנטי שלו והם מייצרים טריכומות. בטריכומות האלה יש חומרים פעילים כפי שהיה בצמח ממנו נלקחו התאים. זה לא רק THC ו-CBD אלא כל הפרופיל של החומרים הפעילים שבצמח ממנו נלקחה הגנטיקה, מה שמכונה פול-ספקטרום (Full Spectrum)”.  

הזדמנות להפיק תועלת מקנבינואידים נוספים

לקריספר, בשלב הזה לפחות, יש יתרון משמעותי על שיטות קודמות של GMO, מה שנקרא “הנדסה גנטית” (Genetically Modified Organism), בגלל שמבחינת הרגולציה האירופאית הוא נחשב קטגוריה נפרדת מהנדסה גנטית ולכן לא חלות על תוצרים שיוצרו באמצעות קריספר אותן הגבלות שיש כיום על גידול ושיווק תוצרת חקלאית שהיא תולדה של GMO.

האם קריספר עשוי להיות מוגדר כ-GMO בעתיד? “כרגע זה לא תחת ההגדרות של GMO, באירופה אבל יש מי שעדיין מתלבטים מה יהיה בעתיד,” אומר ד”ר בוקסדורף. “יכול להיות שזה ישאר כך ויכול להיות שבעתיד זה כן יוגדר GMO באירופה, ויתכן שזה יהיה תלוי באופי השינויים הגנטים בצמח. בטכנולוגיה זאת אפשר לשנות או להסיר נוקלאוטיד בודד או מספר נוקלאוטידים, מה שגם יכול לקרות באופן ספונטני בטבע, ועד שינויים בגן שלם, משהו שלא סביר שיקרה באופן ספונטני, וזה הבסיס להגדרה לפי הרגולציה באירופה, אבל כרגע זה לא נחשב GMO”.

כאמור, אחד הדברים שהנדסה גנטית ובכלל זה טכנולוגיית קריספר מאפשרים זה ייצור תעשייתי בהיקפים גדולים (ועלות נמוכה משמעותית מהאלטרנטיבה החקלאית) של קנבינואידים נפוצים כמו THC ו-CBD. זה כשלעצמו דרמטי, אך הפוטנציאל האמיתי של הקריספר בענף הקנאביס הרבה יותר מעניין. לצד ה-THC ו-CBD יש הרבה מאוד קנבינואידים אחרים בצמח שהמדע רק מתחיל להבין את התועלות הגלומות בהם, אך הם נמצאים בצמח בכמויות מזעריות.

רוצים דוגמה? לאחרונה זוהה בקנאביס קנבינואיד חדש בשם THCP שהוא לכאורה חזק פי 30 מ-THC, אך נמצא בכמויות כה מזעריות שהשפעתו אינה מורגשת. בעזרת טכנולוגיית קריספר אפשר באמצעות הגן שמייצר את ה-THCP לייצר כמויות גדולות שלו על גבי מצע צמחי ניטרלי ו”לקצור” את הטריכומות בהן הוא נמצא.

עוד דוגמה? הקנבינואיד CBC, קיצור של השם קנאביכרומין (Cannabichromene), נחשב לחומר אנטי-דלקתי רב-עוצמה, אך נמצא בכמות מזערית בקנאביס. או וריאציה פחות נפוצה של THC המכונה THCV שנחשבת יעילה במיוחד עבור אנשים שסובלים מהפרעות כפייתיות והדיבור לגביה הוא שהיא מעודדת הרזיה ובעלת אפקט פסיכואקטיבי שונה מזה של ה-THC “הרגיל”.

במציאות הנוכחית קשה מאוד לספק מינונים אפקטיביים של הקנבינואידים הללו, אך שימוש בטכנולוגיית קריספר יהפוך את הקנבינואידים הללו וקנבינואידים רבים נוספים לזמינים לטיפול ומחקר רפואי, כמו גם לשימוש פנאי בהמשך.

הזירה הזו והפוטנציאל של אותם קנבינואידים מעסיקה מאוד גם את הד”ר בוקסדורף: “מה שאני מתכוון לעשות בעתיד היותר רחוק זה לשלוט במסלול המטבולי ולייצר את הקנבינואידים היותר נדירים שאף אחד לא מכיר היום וזה למשל אפשר לעשות בין השאר, על ידי שימוש בקריספר”. 

מתי להערכתך זה יגיע לייצור מסחרי? “התרביות שאני עושה – אני מניח שתוך שנתיים שלוש זה יכול להיות מסחרי,” הוא אומר. “אבל הכיוון האמיתי של קריספר בקנאביס הוא לא להביא לתוצר לעישון, אלא כדי לייצר קנאבינואידים לרמת API, כלומר כחומר גלם לשוק התרופות. בנושא של העישון יש כן כמה פיתוחים במקביל, אבל זה נשמור כבר לכתבה הבאה במגזין”.

תקווה מהולה בחשש

לצד התקוות והפוטנציאל העצום מעוררת הטכנולוגיה הזו גם לא מעט חששות והתנגדויות. חלק מההתנגדויות האלה מובנות, ודאי עבור מי שגם תוצרי הקנאביס הם חלק מהקונטקסט של הצמח. בסוף היום בקטריות שעברו מניפולציה יכולות לייצר קנבינואידים, אבל הן לא יכולות לייצר את התפרחת האהובה והמוכרת. עם זאת, ככל שהדברים אמורים ביישומים הפרמקולוגיים והמחקר של ענף הקנאביס, הקריספר מספק כלי רב עוצמה ומגוון ואין ספק שעוד נשמע עליו הרבה בעתיד.